Оксалиплатин Винтроп

Тип:	Порошок
Дозировка:	.
Производитель:	Aventis Pharma
Категория лекарства:	Противоопухолевые средства
Регистрационный номер:
Дата регистрации:
МНН:	Оксалиплатин

Описание:

Торговое название

Оксалиплатин Винтроп

 

Международное непатентованное наименование

Оксалиплатин

 

Лекарственная форма

Порошок для приготовления  раствора для инфузий 5 мг/мл

 

Состав                                           

активное вещество -    оксалиплатин 50 мг,

вспомогательное вещество -  лактозы моногидрат.

 

Описание

Белый или почти белый лиофилизированный порошок

 

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты  другие. Платина-содержащие препараты.

Код АТС L01XA03

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические индивидуальные свойства активных метаболитов не установлены.  В конце 2-часового введения 15% платины находится в системном кровотоке, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и плазмой  крови устанавливает  периоды полувыведения из этих сред, близкие к естественному обороту эритроцитов и альбумина плазмы крови. Значительной кумуляции препарата в ультрафильтрованной плазме крови  при схеме 85 мг/м² каждые две недели  и при схеме 130 мг/м² каждые три недели не наблюдается.

Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации и исходный препарат не выявляется в ультрафильтрате плазмы крови к концу двухчасового вливания. Некоторые цитотоксические метаболиты, такие как монохлоро-, дихлоро- и двухводная- диаминоциклогексановая (DACH)–платина, были идентифицированы в системном кровотоке, вместе с рядом неактивных конъюгатов в более поздние моменты.

Платина выводится в основном с мочой, преимущественно  в течение первых 48 часов после введения.

К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

Значительное снижение клиренса с 17,6 ± 2,18 л/час до 9,95 ± 1,91 л/час наблюдалось при почечной недостаточности вместе со статистически достоверным уменьшением объема распределения от 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучалось.

Фармакодинамика

Оксалиплатин Винтроп является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном (DACH). Оксалиплатин является единственным энантиомером, цис-[оксалато(транс-1-1-1,2- DACH)-платиной].

Оксалиплатин Винтроп проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo в различных моделях опухолей, включая колоректальный рак человека.  Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных, устойчивых к цисплатину культурах клеток. В комбинации с 5-фторурацилом наблюдалось синергическое цитотоксическое действие.  Изучение механизма действия Оксалиплатин Винтропа, подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, водные производные  оксалиплатина  взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков и подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

 

Показания к применению

- адъювантное лечение колоректального рака  III стадии (С по Дьюку) после

  полной резекции первичной опухоли в комбинации с 5-флуороурацилом и

  фолиновой кислотой

- лечение метастазирующего колоректального рака в комбинации с 5-

  флуороурацилом и фолиновой кислотой

 

Способ применения и дозы

Дозировка

Только для взрослых.

Рекомендованная доза Оксалиплатин Винтропа при адъювантном лечении составляет 85 мг/м² внутривенно, повторяемая один раз каждые две недели в течение 12 циклов (6 месяцев).

Рекомендованная доза  Оксалиплатин Винтропа при  лечении метастазирующего колоректального рака составляет 85 мг/м² внутривенно, повторяемая один раз каждые две недели.

Дозировка должна устанавливаться в соответствии с переносимостью.

Оксалиплатин Винтроп следует всегда применять раньше, чем фторопиримидины.

Чаще всего  Оксалиплатин Винтроп применяют в комбинации с 5-фторурацилом в постоянной инфузии. Для повторяемого каждые две недели лечения применяют режим дозировки, состоящий из болюса 5-фторурацила и непрерывной инфузии оксалиплатина.

Группы риска

Больные с нарушенной функцией почек

Оксалиплатин Винтроп не изучался в отношении применения у больных с тяжелой почечной недостаточностью. У больных с умеренным нарушением функции почек лечение следует начинать с рекомендованной дозы (см. "Способ применения и дозы"). Для больных с легким нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы.

Больные с нарушенной функцией печени

У больных с различными степенями печеночной недостаточности частота и тяжесть гепатобилиарных нарушений были, по-видимому, связаны с прогрессией заболевания и исходными расстройствами печеночной функции. Изменений дозировки у больных с нарушениями функции печени не требуется.

Пожилые больные

Не было обнаружено усиления токсичности Оксалиплатин Винтропа при применении его как средства монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у больных старше 65 лет. Следовательно, коррекции дозировки у пожилых не требуется.

Способ  применения

Оксалиплатин Винтроп применяется в виде внутривенной инфузии.

Применение оксалиплатина не требует гипергидрации.

Оксалиплатин Винтроп, разбавленный 250-500 мл 5% раствора глюкозы для получения концентрации выше 0,2 мг/мл, следует вводить или в периферическую вену или в центральную венную систему вливания в течение 2 - 6 часов, и всегда до 5-флуороурацила

В случае транссудации, введение оксалиплатина следует немедленно прекратить.

Инструкция для медперсонала

Работа сестринского и врачебного персонала с цитотоксическими препаратами требует большой осторожности для защиты медработников и их окружения.

Эти условия должны неукоснительно выполняться медицинским персоналом, работающим с цитотоксическими препаратами.

Особые предосторожности применения

Не применять инъекционные материалы, содержащие алюминий

Не применять неразбавленным

Не смешивать с другими растворами, содержащими хлориды

НЕ смешивать и не назначать одновременно с другими препаратами в одной и той же системе вливания (в особенности с 5-флуороурацилом, основными растворами, трометамолом и препаратами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательного вещества). Оксалиплатин Винтроп может применяться одновременно с фолиновой кислотой с помощью Y-образной системы вливания, с развилкой непосредственно перед местом введения, так как препараты нельзя смешивать в одном флаконе.

Фолиновую кислоту следует разбавлять изотоническими растворами для вливаний, такими как 5% раствор глюкозы, но ни в коем случае не с физиологическим раствором или щелочными растворами.

После введения Оксалиплатин Винтропа систему следует промыть.

ПрименЯть только рекомендованные растворители

Вновь приготовленный раствор, содержащий следы осадка, применять нельзя; его следует уничтожить в соответствии с требованиями по удалению токсических отходов. 

Растворение препарата

Для растворения препарата применяются следующие растворители: вода для инъекций или 5% раствор глюкозы.

Для флакона 50 мг: 10 мл растворителя добавляют во флакон для получения

раствора оксалиплатина концентрацией 5,0 мг/мл.

С микробиологической и химической точки зрения, вновь приготовленный раствор должен быть немедленно разведен в 5% растворе глюкозы.

Перед использованием проводят визуальный контроль. Использовать только прозрачный раствор без частиц.

Препарат для однократного применения. Неиспользованный раствор должен быть уничтожен.

Никогда не используйте раствор хлорида натрия для растворения или разведения препарата.

Удаление отходов

В отношении всех предметов, которые использовались для растворения, разбавления и введения Оксалиплатин Винтропа, следует соблюдать стандартные больничные приемы по  уничтожению цитотоксических веществ, в соответствии с требованиями действующего законодательства в отношении удаления токсических отходов.

 

Побочные явления

Оксалиплатин Винтропа при применении его в комбинации с 5-фтороурацилом/фолиновой кислотой

Очень часто

- диарея, тошнота, рвота, мукозит могут приводить к обезвоживанию,

  паралитической непроходимости или закупорке кишечника, гипокалиемии,

  метаболическому ацидозу и нарушению функции почек

- нейтропения, тромбоцитопения

- острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия

Вышеуказанные побочные явления были более частыми и более тяжелыми при применении комбинации Оксалиплатин Винтропа с 5-фтороурацилом/фолиновой кислотой, чем при применении только 5-фтороурацила/фолиновой кислоты.

- экстравазация может приводить к местной боли и воспалению, которые могут

  быть тяжелыми и вести к осложнениям, особенно если Оксалиплатин Винтроп

  вводится в периферическую вену

- температура, утомляемость

- астения,  прибавление массы тела при применении схемы адъювантного

  лечения

- головная боль, сенсорные нарушения

- боль в спине

- стоматит, абдоминальные боли, запор, анорексия

- крапивница, конъюнктивит, ринит

- бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия и анафилактический шок

- повышение температуры, связанное с инфекцией и  с лихорадочной

  нейтропенией или без нее, или изолированное повышение температуры с

  иммунологическим механизмом

- носовое кровотечение

- инфекции

- диспноэ, кашель

- кожные нарушения, алопеция

- нарушение вкуса

- анемия, нейтропения, тромбопения, лейкопения, лимфопения

- повышение щелочной фосфатазы и билирубина, изменение уровня глюкозы

  крови, повышение лактатдегидрогеназы, гипокалиемия, изменение

  содержания натрия в плазме крови, повышение печеночных ферментов

  (АЛТ/АСТ)

Ограничительнием для дозировки является неврологическая токсичность Оксалиплатин Винтропа, которая в основном проявляется  периферическими сенсорными нейропатиями, характеризующимися дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, и часто вызываемыми  холодом. Эти симптомы встречаются почти у 95% больных, получающих лечение. Продолжительность симптомов, обычно регрессирующих между курсами лечения, увеличивается при последующих курсах. Появление боли или функциональных нарушений требует корректировки дозы или даже отмены препарата, в зависимости от продолжительности симптомов. Функциональные нарушения, которые представляют собой трудности в выполнении точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений для кумулированной дозы около 850 мг/м² (10 курсов) составляет около 10%, достигая 20% в случае кумулированной дозы 1020 мг/м² (12 курсов). В большинстве случаев неврологические симптомы уменьшаются или совсем проходят после прекращения лечения.  В ходе лечения Оксалиплатин Винтропом отмечали острые нейросенсорные симптомы. Обычно они начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто встречаются при воздействии холода. Их характеризует преходящая парестезия, дизестезия или гипостезия, или даже острый синдром гортанно-глоточной дизестезии. Этот острый синдром, частота которого оценивается в 1-2%, характеризуется субъективным чувством дисфагии и диспноэ без объективных явлений респираторного дистресса (цианоз или гипоксия), или же спазмом гортани или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Наблюдали также спазм челюсти, дизестезию языка, дизартрию и ощущение давления в грудной клетке. Хотя в таких случаях применяли антигистаминные средства и бронходилататоры, симптомы обычно были быстро обратимы  и без медикаментозного вмешательства. Удлинение времени вливания в последующих циклах помогает уменьшить частоту этого синдрома. 

Часто

- гиперемия

- боли в грудной клетке  

- снижение массы тела при применении схемы лечения метастазирующего рака

- головокружение,  неврит двигательных нервов, явления менингизма,

  депрессия, бессонница, нервозность

- диспепсия, желудочно-пищеводный рефлюкс, икота

- дегидратация

- артралгии, боли в костях

- носовое кровотечение, гематурия, тромбофлебит глубоких вен, эмболия

  легких, ректальное кровотечение

- ринит, инфекции верхних дыхательных путей

- эксфолиативный дерматит  - "синдром ладоней и стоп",  эритематозная сыпь,

  гипергидроз,  изменения ногтей

- дизурия, частое мочеиспускание

- конъюнктивит,  нарушения зрения

- лихорадочная нейтропения, нейтропенический сепсис, т.e. 3, 4 степень

  нейтропении и развитие инфекции

- повышение уровня креатинина крови

Иногда

- илеус, кишечная обструкция

- метаболический ацидоз

- ототоксичность

Редко

- иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия

- дизартрия

- колит, в т.ч. диарея, вызванная Сlostridium difficile

- интерстициальный пневмонит, фиброз легких

- глухота

- временное снижение зрения, нарушение полей зрения, неврит зрительного

  нерва

Очень редко

- синдром синусоидной обструкции печени с гистологическими аномалиями в

  виде печеночной пурпуры, нодулярной регенеративной гиперплазии и

  перисинусоидального фиброза, что клинически проявляется портальной

  гипертензией и/или повышением уровня трансаминаз

 

Противопоказания

- повышенная чувствительность  к Оксалиплатин Винтропу в анамнезе

- беременность, период лактации

- миелосупрессия (число нейтрофилов <2´10⁹/л и/или число тромбоцитов

  <100´10⁹/л) до начала первого курса лечения

- периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до

  начала первого курса лечения

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина  <30 мл/мин)

- детский и подростковый возраст до 18 лет

 

Лекарственные взаимодействия

У больных, получавших однократную дозу 85 мг/м² Оксалиплатин Винтропа непосредственно перед применением 5-FU, не наблюдали изменений в уровне экспозиции 5-FU.

Не наблюдалось существенного изменения связывания Оксалиплатин Винтропа с белками in vitro при применении со следующими соединениями: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел, вальпроат натрия.

Несовместимости

Не комбинировать с лекарственными средствами или растворами щелочной природы (особенно: 5-фтороурацил, основные (фоновые) растворы, трометамол и препараты, содержащие фолиновую кислоту с трометамолом в качестве носителя).

Не растворять и не разбавлять в растворах  натрия хлорида.

Не смешивать с другими препаратами в одном флаконе или системе для парентерального вливания (см. инструкции по одновременному применению с фолиновой кислотой).

Не использовать оборудование для внутривенного вливания, содержащее алюминий.

 

Особые указания

Оксалиплатин Винтроп должен применяться только в специализированных отделениях для применения цитотоксических препаратов и под надзором  онколога, имеющего опыт применения химиотерапевтических препаратов в стационарных условиях.

Оксалиплатин Винтроп не проявляет нефротоксичности. Однако в связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата больными с умеренными нарушениями функции почек, перед применением препарата следует взвесить соотношение польза/риск для больного; функцию почек следует строго контролировать, а дозировку корректировать в соответствии с токсичностью.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует строго наблюдать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции, подобной анафилактической, вливание следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Новые попытки применения Оксалиплатин Винтропа у таких больных противопоказаны.

В случае транссудации вливание следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение.

Неврологическая токсичность Оксалиплатин Винтропа должна строго отслеживаться, особенно, если препарат комбинируется с препаратами, обладающими неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически, следует проводить неврологическое обследование.

Больным, у которых в ходе инфузии или в течение часа после двухчасовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная парестезия, следующую инфузию Оксалиплатин Винтропа следует проводить на протяжении  шести часов.

Рекомендации по корректировке дозы Оксалиплатин Винтропа в зависимости от продолжительности и тяжести неврологических симптомов (парестезия, дизестезия):

-           если симптомы продолжаются более, чем семь дней и сопровождаются болью,  последующая доза Оксалиплатин Винтропа должна быть снижена с 85 до 65 мг/м² (метастатическая схема) или 75 мг/м² (схема адъювантного лечения).

-           если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, последующая доза Оксалиплатин Винтропа должна быть снижена с 85 до 65 мг/м² (метастатическая схема) или 75 мг/м² (схема адъювантного лечения).

-           если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла лечения, Оксалиплатин Винтроп должен быть отменен.

-           если эти симптомы проходят после отмены Оксалиплатин Винтропа, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Больных следует проинформировать о возможности сохранения симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии, без или с нарушениями функциональной активности, могут проявляться в течение 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

Желудочно-кишечная токсичность Оксалиплатин Винтропа, которая проявляется тошнотой и рвотой, предполагает применение противорвотных средств в качестве профилактической и/или лечебной меры.

В случае гематологических нарушений (число нейтрофилов <1,5´10⁹/л и/или число тромбоцитов <50´10⁹/л) откладывают назначение следующего курса лечения до восстановления лабораторных параметров. Анализ крови должен проводиться до начала лечения и перед каждым последующим курсом.

Больных следует обязательно проинформировать, что при появлении поноса, рвоты, мукозита/стоматита, а также нейтропении, после применения Оксалиплатин Винтропа и 5-фтороурацила, они должны срочно обратиться к лечащему врачу за необходимым лечением.

Если наблюдается мукозит/стоматит, сопровождающийся или не сопровождающийся нейтропенией, то следует отложить назначение следующего курса лечения до восстановления после мукозита/стоматита, по крайней мере, до 1 (легкой) степени нейтропении  и/или увеличения числа нейтрофилов до значений, превышающих 1,5´10⁹/л.

Если Оксалиплатин Винтроп применяется в комбинации с 5-фтороурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фтороурацила обычно рекомендуется корректировка дозы последнего.

При поносе 4 степени  по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (нейтрофилов <1´10⁹/л) или тромбоцитопении 3-4 степени (число тромбоцитов <50´10⁹/л) доза Оксалиплатин Винтропа должна быть снижена с 85 до 65 мг/м² (метастатическая схема) или 75 мг/м² (схема адъювантного лечения), в дополнение к снижению дозы 5-фтороурацила.

При появлении респираторных симптомов, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, хрипы или видимые на рентгенограмме легочные инфильтраты, следует приостановить лечение Оксалиплатин Винтропом до исключения интерстициального пневмонита дальнейшими обследованиями.

При измененных результатах печеночных функциональных проб или портальной гипертензии, не связанной очевидно с печеночными метастазами, следует считаться с вероятностью очень редких случаев сосудистых расстройств печени, вызванных Оксалиплатин Винтропом.

Беременность и период лактации

В настоящее время доступной информации о безопасности применения Оксалиплатин Винтропа у беременных женщин нет. На основании доклинических данных Оксалиплатин Винтроп, вероятно, смертелен и/или тератогенен для человеческого плода в рекомендованной терапевтической дозе, и, следовательно, во время беременности не рекомендуется его применение. Возможность применения может рассматриваться только после особого информирования больной о риске для плода и после получения ее согласия.

Не изучалось проникновение препарата в грудное молоко. Кормление грудью противопоказано во время лечения Оксалиплатин Винтропом.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Данных не имеется, см. «Побочные действия»

 

Передозировка

Симптомы: усиление побочных эффектов. Антидот неизвестен.

Лечение – симптоматическое. Следует установить гематологический контроль,  вместе с симптоматическим лечением других токсических проявлений.

 

Форма выпуска

По 50 мг препарата во флаконе из прозрачного стекла (типа I) вместимостью 36 мл, закрытом резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с зеленой закаткой flip-off^Ò.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку

 

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30С.

Разбавленный раствор может храниться при температуре +2 - +8С максимум в течение суток.   Хранить  в недоступном для детей месте!

 

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Физико-химическая стабильность раствора для вливания показана в течение 24 часов при температуре +2 - +8°С. С микробиологической точки зрения, приготовленный  раствор должен быть использован немедленно.

Если раствор не использован немедленно, условия и срок хранения до применения находятся под ответственностью применяющего его сотрудника, но срок хранения не должен превышать 24 часов при температуре +2 - +8°С, если разбавление происходило не при асептических, контролированных и валидированных условиях.

 

Условия отпуска из аптек

Только для применения в стационаре